三访樊代明院士：现代医学需要“反向研究”
2017年初，《经济参考报》记者专访时任中国工程院副院长樊代明院士，一篇题为《“西医院士”樊代明：我为何力挺中医》的文章随之见诸报端，在社会上产生强烈反响；2018年初，《经济参考报》记者再访樊代明院士，在《樊代明院士：过于关注微观，医学或将走偏》专访报道中，他从空间、时间、人间三个方面对人类健康的影响出发，系统阐述了“三间健康学”理念，再次引爆网络。
2019年初，《经济参考报》记者应约第三次走进樊代明院士位于中国工程院的办公室，就他近年来提出的整合医学的研究方法“反向医学研究”进行深度采访。
甫一落座，快人快语的樊代明就抛出了他长期思考的三个问题：为什么病人越治越多？为什么医源性死亡患者的比例不断增长？为什么好药越来越少？对于这三个“为什么”，在樊代明看来，原因很多且不尽相同。但其中最重要的共性因素是，现代医学过于倚重“机理→药品”这一单向研究方向，过于注重抽样的“一致性”而忽略生命整体的“异质性”，其实质是“反向医学研究”的缺失。他强调，医学是多元的，如果用单元思维去研究；生命是非线性的，如果用线性思维去研究；病人是异质的，如果用同质思维去研究；病情是变化的，如果用固化的思维去研究，其结果是真实的，但结论不一定正确。
什么是“反向医学研究”
《经济参考报》：您如此强调“医学的反向研究”或称“反向的医学研究”，那什么是“反向的医学研究”？
樊代明：先说一个简单的类比。如果我们从北京去天津，没有GPS也没路标，搞科学研究就是这样，只知天津在哪个方向，怎么走？如果只靠自己向着那个方向硬着头皮走，那么最后只有少数人能成功，大多数人走不到天津。就像医学发表100篇SCI论文中，最终只有少数几篇有用。有人开脱说是时间不够，但即便给他三五个月时间，甚至三年五年他也走不到，因为很多是在原地打圈！
怎么办？“反向”思维！问对面来的人，是否从天津来。不断问对面走过来的人，不断向前走，不断调整方向与路线，相信最后大多数人都能走到目的地。当然，这种反向思维，不仅有前与后的反向，还有左与右，上与下，顺时针与逆时针，还有对已有成果的再研究等。单向研究走的是一条绝路，或者说不归路。反向思维实际上是一种倒逼思维，容易纠正错误发现真理。
现在我们的医学研究，很多时候就缺少这种“反向思维”。比如药品研发，药企从抽样病人研究开始：找到部分病人中部分的致病因素或发病机理，据此研发新药。其实，这样研究出来的药品，并不适于“大多数”人，往往是对疾病某个特定时间点疾病状态的研究，对疾病变化及其结果考虑不多。这种“机理→药品”的单向过程，通常是放在很小的一部分患者群内进行，样本的选择对于结果至关重要，往往是抽样决定结果，始终无法完全反映所有病人的情况，更不能反映药物在不同人体内千变万化的过程。所以，在临床用药实践中，出现的不是例外就是意外。
为什么我们不能倒过来，从经验开始，到临床上去寻找那些有功效的药，最后再去找机制？板蓝根治疗感冒效果很好，但直到现在，我们还找不到有效成分到底是什么。那一定要找到吗？不是！能治感冒就行了。有一种植物，俗语说“三月茵陈四月蒿，五月六月当柴烧”，3月有清利湿热、利胆退黄的功效，到4月就可以抗疟疾，到了5月6月就只能当柴火烧。这是先找到现象和经验、疗效，再通过这种现象回过头来研究，最后找到了青蒿素。
《经济参考报》：所以说，医学研究中，机理需要找，但找得出来就找，找不到就不要找，或者以后有时间有钱了再去找。药品还是要以疗效来评价！
樊代明：是的。迷信一种方法，最终只会禁锢我们的头脑，限制医学的发展！
反向医学研究（Reverse Medical Research），也称为医学的反向研究，强调对待事物要考虑前与后、左与右、大与小、老与少、高与低、顺时与逆时、结构与功能、直接与间接……，并对已经取得的研究成果加入时间变化等因素进行再研究，从而全面正确理解生理与病理，最终实现人的全面健康。简而言之，就是思前想后，左顾右盼，上下联动，温故知新。
需要特别指出的是，反向医学研究并不反对已有的研究方法及结论，而是以其为基础、为对照，对其对面或反面进行探索，以求完整与完美。因为，现在的主流医学研究方法和结论，很多是单方面的、一个侧面或者是片面的研究。而且把逻辑当成了因果，逻辑是两个因素一个方向的结果，只要时间空间不变，放之四海而皆准，但因果是若干逻辑关系相互交织，杂乱无章，相互形成网络状的结果，且在不同人不同时间处于变化的状态。
《经济参考报》：为何说主流医学研究方法和结论，是单方面的、片面的？
樊代明：首先要强调一点，现代医学自诞生以来，对于维护人类健康、有效延长人类寿命功不可没。但医学发展至当前，古老原始的研究方法和结论已开始出现问题。
百年之前，鼠疫、霍乱等传染性疾病，带给人类一次残酷的打击。当时，科学的研究方法被引入医学，这是第一次医学革命，创造了奇迹，解救了当时的人类。但这些方法只适用于“一个病因一个病，一个疫苗就搞定”的情况，放到现在多因素交织导致的慢性病身上，搞不定！
有研究认为，高血压、高血糖等慢性病致病因素中，60%是不良的生活习惯，20%是环境因素，个人因素是10%，医学可干预因素只有10%。慢性疾病是多因素导致，并且在不同阶段机理也在发生变化，揪住单一因素或几个因素不放，只会是“摁下葫芦起了瓢”。我们用90%以上的资源，对仅10%的因素进行干预，效率之低、效果不彰可想而知！
在这种情况下，病人能减少么？医源性死亡比例能降低么？好药会多么？我把这个困境做了一首“打油诗”：因素复因素，因素何其多，哪个最有用，谁也不好说！
反向医学研究的具体形式
《经济参考报》：那么反向医学研究是如何做的？
樊代明：“真实世界研究”（Real World Study）是反向医学研究的重要组成部分。一直以来，对于临床医学、特别是新药的研究，我们只能选择“抽样”，难以做到“全样”。但现在一定要反过来，要进行全样本研究。对研究人群不能做人为的选择，要针对临床的真实情况。
只有真实世界研究，才能做到覆盖所有样本、所有可能。这种研究方式，可以有效避免抽样过程中人为因素的干扰。应用于真实世界研究的药物必须满足三个条件：无毒，不会致畸，不能致癌。
我们正在做100万例藿香正气液的真实世界研究。这样的规模，在抽样调查中不曾有过。大家都知道，藿香正气液的适应症范围广泛，目前已知对很多种病有效。
藿香正气液治疗胃肠道不适效果很好，连外国人都知道；还可以治疗痱子，晚上在宝宝的洗澡水中加些，几次之后宝宝的痱子就消了；很多人有头屑，洗完头后再用两支藿香正气液在头皮上揉一揉，半个小时后冲掉，头屑就会消失。有的湿疹病人用后也有效果……
显然，像对藿香正气液这样的真实世界研究，囊括了很多可能因为抽样而被“排除在外”的效果。我们虽然并不知道藿香正气液对很多疾病的治疗机理，但依然可以把这一“好药”造福更多患者。这直接证明了当下重视开展医学的反向研究的必要性。
《经济参考报》：除了真实世界研究，反向医学研究还有哪些具体形式？
樊代明：前瞻性研究与回顾性研究合为一体进行研究，对于反向医学研究同样重要。当前医学界普遍流行“前瞻性研究更加科学”的说法，这固然有些道理，但并不代表前瞻性研究一定优于后者。
前瞻性研究得到的是结果，回顾性研究得到的是效果；前瞻性研究更科学，回顾性研究更医学；前瞻性研究进行的是实验，回顾性研究得到的是经验；前瞻性研究是通过人为设计把所有干扰因素排除只剩两个因素最后得出结果，设计出来等于成功了一半，但临床上这种纯洁的状态很少，脱离了现实。不能说经过人为的设计就不会得出真理，但回顾性研究是切切实实在人体进行多年应用以后才能得到的结果。从这个意义上讲，前瞻性研究只能为医学提供参考，而回顾性研究对医学，特别是临床医学更为重要。
反向医学研究的“套路”
《经济参考报》：看得出来，医学的反向研究成果，目前在“药”的层面效果更为明显。能否从中总结出一些“套路”？
樊代明：第一是一药多用。一个药物进入身体，其作用不止一种，甚至会在不同时点、不同器官产生不同的作用。对于这些作用，我们把喜欢的、需要的，称为“正作用”，把不需要的称为“副作用”。其实副作用也是药品的作用，可以利用起来。
比如，“伟哥”的主要成分，本来是被研究用于降血压，但发现其正作用不好，有很重的副作用，正是这种副作用，恰恰能用于治疗男性性功能障碍。此外，不少抗癌药会对心脑血管产生副作用；反之，很多治疗心血管疾病的药，其肿瘤治疗效果，可能比专门肿瘤药物还要好。
第二是老药新用。目前发现的药品靶点有500多个，很难再发现新的、好的靶点。但对于当前影响范围最广泛的慢性病而言，没有单一、明确的靶点。
我们用了七八年的时间，花费了上百亿元费用，研制的“新药”还是针对老靶点， 其实还是“老药”。既如此，我们为何不把关注点放在“老药”上？
一千多年前就发现，用柳树皮可缓解疼痛，其中对镇痛有重要作用的物质，就是阿司匹林“前身”。阿司匹林从诞生至今已有百余年历史，现在依然被广泛使用，且不断有新功效被发现。比如，英国科学家将阿司匹林用于冠心病治疗获得了诺奖；50年后有人用到出凝血方面的研究，又得了一个诺奖。我认为，对阿司匹林疗效的研究可能还有人能得诺贝尔奖。比如，它治疗大肠癌作用明显，而常服用的心脏病人很少得癌症。甚至有研究表明，阿司匹林对于治疗不孕症有帮助。
阿司匹林和藿香正气液的例子，都说明“老药新用”富含巨大价值。
第三是间接用药。现在的西药研究者，不少人把自己当作化学家，要从复杂成分中找单体，都想直接找到靶点针对靶点用药，可找到了针对靶点的单体，用到临床无效，或有效时间不长。这忽略了中医药的伟大智慧——病人是在服用中药后，经过肠内、体内一系列转化、变化后，由后者改变了体内环境平衡，通过自身的生物活性物质间接作用于靶点，最终实现了较好的治疗效果。
比如，板蓝根治感冒很好，目前并没有观测到药物直接作用于感冒病毒，很可能是板蓝根影响了病毒生存的环境，或间接增强了机体抗病毒能力，从而治愈了感冒。
中药方剂是通过几百年、几千年和几千万人甚至几亿人的临床使用，证明了其自身疗效的。但现代这些“化学家”，始终想着要把中药成分分得越来越细，分到单个分子，看看到底是药材中的哪一个分子有效。但分到最后结果是什么？绝大多数的单分子对人体是没有效果的，剩下的少数分子可能又是剧毒的！
真正的医学家或者药学家，应能把无毒、有毒甚至剧毒的药组合起来，最终达到治病的效果。
举个例子，中成药紫金丹可以用于治疗哮喘。其中最主要的两味药，一个是砒霜，毒性很强，另外一味是豆豉。砒霜的主要成分是三氧化二砷，而豆豉中有赖氨酸，两者相互作用，最终不仅没有毒，治疗哮喘的效果还很好。这就是中药“配伍”的功效。
前一段时间，网传我说“最近50年没有推出什么好药，出来的全是毒药”。在此我声明，从没有这么说过。同时我想提醒的是，人们常说“是药三分毒”，是不是忘了后面还有半句话，“有病病受之，无病人受之”？
第四是整合用药。柴米油盐酱醋茶，厨师做菜的原料大同小异，但最终出锅的，有川菜鲁菜淮扬菜，结果存在巨大差异。在医学上，能造成这种差异并用之治病，就是医生整合用药能力的体现。
临床上，我们有不同病种治疗的“指南”。在某种程度上，这种“指南”作为医学标准问题不大，但一定要注意，这只是参考。如果医生完全按照指南来治病，能有多少效果？指南是“标准”的，但临床病人“不标准”。“标准”的指南用在不标准的病人身上，是会出问题的！医生要在标准的基础上修修补补，根据“不标准”的病人进行调整，所以不能忽视整合用药的作用。
医学文化需要重塑
《经济参考报》：两年前，您接受我们专访时大声疾呼，现代医学要虚心向中医药学学习，中医药学应成为未来整体整合医学的主要贡献者；一年前，您对当前主流医学越来越过于关注微观的倾向，进行了深刻的剖析；这次，您和我们交流的主题又是“反向医学研究”。您对整体整合医学的思考，是否在从哲学层面向研究方法论层面落实？
樊代明：一直以来我多次强调，现代医学的发展正面临巨大的困境，未来方向不明，很可能走偏。只有厘清哲学层面的认识，才能选对正确的发展方向；只有真正建立符合生命发展规律的研究方法论，医学的发展才能走上正确的道路。因此，我对整体整合医学的思考，从几年前“力挺中医”到现在的“反向医学研究”，有逻辑上的必然性。
现在我在思考的是医学文化的重塑这个问题，从对事物变化递进的认识规律是医学到哲学，最后要到文化层面。医学面临的挑战或困境是医学文化出了问题。现在有三个矛盾：一、科学对人体结构的研究已走得很远，但我们对生命本质的认识还很落后，所以有些“魂不附体”；二、我们用只有几百年历史的某国的单域医学文化，解释规范具有几千年历史的全球文化，所以有些力不从心；三、现在医学现状，特别是疾病谱发生了巨大变化，我们却在用古老单一的思维和方法去研究和诊疗，所以有些事与愿违。综此，我们需要重塑医学文化。科学技术是无目的的，可以用之救人，也可用之杀人。怎么办？要靠医学文化或人文来规范和指引。医学的反向研究是我讲的整合医学5.0版。近期我正在讲整合医学的6.0版，即“医学文化的传承与重塑”，这也许是你们明年采访的题目。（记者 王小波 王奇 北京报道）
