HIF-1α代谢调控软骨细胞中的胶原蛋白的合成与修饰

大家好，本周推荐发表在Nature上的文章，题目是HIF-1α metabolically controls collagen synthesis and modification inchondrocytes，通讯作者是比利时的Geert Carmeliet教授。

软骨骨化是脊椎动物骨形成的重要过程，依赖于生长板软骨细胞正常发挥功能，软骨细胞增殖这样耗能的过程发生在无血管且低氧的环境中，而低氧诱导型转录因子HIF-1α（hypoxia-inducible transcription factor）对于软骨细胞的存活十分必要，这其中的机制并不明确。

为了研究严格调控HIF信号对生长板软骨细胞功能是否有必要，作者构建了HIF脯氨酰羟化酶（PHD2，HIF主要的负调节子）失活的老鼠，这些老鼠的软骨细胞中HIF-1α累积。

PHD2失活的老鼠骨骼发育不良，软骨残余物（包括 = 2 \* ROMAN II型胶原蛋白COL2和蛋白聚糖）增加，此外，由于PHD2失活而使HIF-1α更稳定，引起代谢重编程，呈现出能量缺乏的状态，包括ATP与AMP活化蛋白激酶的减少，这种现象可以通过HIF-1α沉默来挽回，说明是由HIF-1α介导的，因此HIF-1α的控制十分重要。

PHD2失活的软骨细胞中总蛋白合成减少，其中如胶原蛋白、蛋白聚糖一些特殊蛋白的合成也减少，这是耗能减少的原因之一。然而胞外以及胞内外总体COL2量升高。

作者推测可能的原因是因为翻译后修饰的改变导致COL2的turnover减少，他们发现PHD2失活的软骨细胞中胶原蛋白修饰酶表达增加，例如胶原蛋白脯氨酰羟化酶与赖氨酸羟化酶，他们确实发现COL2上脯氨酸、赖氨酸羟化增多，引起胶原蛋白交联，降解减少，使胶原蛋白基质变得更致密，这些现象也是可以通过降低PHD2失活的软骨细胞中HIF-1α来逆转的，因此，HIF-1α介导了如上现象，阻碍了软骨的降解。

本文作者：LBW