所有人都能看懂的研究解读 | 牙周炎细菌导致阿尔茨海默病研究结论

2019年1月23日，加州大学旧金山分校的Stephen Dominy博士领导的团队发现，引起牙周炎的细菌——牙龈卟啉单胞菌，同样会引发阿尔茨海默症。病原体感染可能是导致AD的真正元凶！相关论文发表在著名学术期刊《Science Advance》上，原文链接如下☞http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333，小编提炼了一些研究中的关键信息，简化地介绍了牙龈卟啉单胞菌和阿尔茨海默病的概念以及Stephen Dominy博士研究的过程和结论，希望对大家有所帮助~

1.什么是牙龈卟啉单胞菌？

牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）是一种革兰氏阴性专性厌氧菌，已被确定为牙周病发生发展的主要致病菌，它不仅参与组成“红色复合体”，与晚期牙周病变密切相关，还可通过入侵宿主防御系统，扩散至包括中枢神经系统在内的全身器官。牙龈卟啉单胞菌的破坏作用主要源自其逃避、调节免疫反应的能力，从而起到两个主要作用：造成持续的炎症状态以维持自身存活，并通过消除竞争微生物保证营养充足。

牙龈卟啉单胞菌能导致局部牙周组织的炎症，同时也是许多全身系统性慢性疾病的重要介质，它与慢性肾病、糖尿病、类风湿性关节炎、骨质疏松等等系统性疾病之间都存在一定的关联性。

（信息源于《口腔医学》杂志、《口腔生物学》第2版）

2.什么是阿尔茨海默症？

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。

从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。

3.牙龈卟啉单胞菌与AD间的相关性

牙龈卟啉单胞菌造成牙周感染后可使全身处于微炎症状态，通过炎症机制促进AD的发生发展。有学者检测158例受试者发现，在认知障碍之前数年即可发生体内牙龈卟啉单胞菌的IgG抗体水平升高；AD患者的牙龈卟啉单胞菌抗体是对照组的近6倍，远高于其他口腔致病菌，提示牙龈卟啉单胞菌可能导致AD的发生发展。美国一项18年的纵向研究结果显示，每天不刷牙的人与每天刷牙3次的人相比，发生痴呆的风险增加22％~65％ 。研究者发现，牙周炎的严重程度与脑内β-淀粉样蛋白负荷呈正相关。

注：β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）是由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。

（信息源于《口腔医学》杂志）

4.Stephen Dominy博士的研究

研究一 研究者在所有死亡AD患者的大脑中均检测到了牙龈卟啉单胞菌的存在。

Stephen博士和在AD死者大脑中寻找牙龈卟啉单胞菌，研究者通过检测了AD死者的大脑样本，发现所有的样本中都有牙龈卟啉单胞菌。随后，他们又检测了具有轻度至中度认知障碍的疑似AD患者的脑脊液，同样也发现大部分患者的大脑中都有牙龈卟啉菌感染。这说明牙龈卟啉单胞菌确实能进入大脑，并在大脑中定植。

研究二 通过小鼠实验证实牙龈卟啉单胞菌进入大脑后释放的一种分泌蛋白是导致AD的关键，并证实了β-淀粉样蛋白具有抗细菌感染的作用。

牙龈蛋白酶（分泌蛋白）是牙龈卟啉单胞菌分泌的毒性因子。科学家猜测牙龈蛋白酶可能会损伤神经。实验结果证明确实如此。研究人员一共检测了50份AD死者的大脑样本，发现在超过90%的样本中都有牙龈蛋白酶的存在。这个蛋白遍及神经元、星形胶质细胞、受损的海马体以及大脑皮层，并且还发现其与tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积的位置重叠。研究者在体外证明牙龈蛋白酶具有将tau蛋白切成碎片的功能。

研究人员通过动物实验进行了验证。他们让小鼠口腔感染牙龈卟啉单胞菌，6周后所有小鼠的大脑中都感染了牙龈卟啉单胞菌，并且引发了β-淀粉样蛋白沉积。当研究人员将牙龈卟啉菌的牙龈蛋白酶编码基因敲除，然后用突变菌感染小鼠口腔，发现小鼠大脑内的病原菌明显降低，而β-淀粉样蛋白沉积也大幅减少。这说明牙龈蛋白酶对于牙龈卟啉单胞菌引起AD是至关重要的，并且他们发现这些β-淀粉样蛋白具有抑制牙龈卟啉单胞菌的作用，印证了之前β-淀粉样蛋白具有抗细菌感染的作用。

注：（1）分泌蛋白是指在细胞内合成后，分泌到细胞外起作用的蛋白质。例如：唾液淀粉酶，胃蛋白酶，消化酶，抗体和一部分激素。（2）Tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基。而阿尔茨海默症患者脑的Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。

研究三 在人体中发现抑制分泌蛋白能够起到治疗AD的作用。

Stephen团队找到了一种专门抑制牙龈蛋白酶的小分子抑制剂。将这个抑制剂给被感染的小鼠口服后，确实能起到保护小鼠大脑神经元，抑制细菌生长以及降低β-淀粉样蛋白沉积的作用，这说明我们可以通过抑制牙龈蛋白酶来治疗AD！

（信息源于奇点网及英文原文）

5.总结

总之，牙龈卟啉单胞菌是牙周主要致病菌，可引起牙周炎，反复发作的牙周炎造成菌血症，产生高水平的细胞因子和趋化因子，导致慢性全身性炎症。多项流行病学、临床和分子研究都表明牙龈卟啉单胞菌相关的慢性炎症与AD风险增加有关。牙龈卟啉单胞菌感染可诱导免疫抑制，逃避宿主免疫，引发炎症并阻止活化的外周免疫细胞进入脑内，从而扩大脑内炎症，促进AD的发生发展。

（信息源于《口腔医学》杂志）

5.拓展信息

《第四次全国口腔健康流行病学调查报告》中的调查结果显示：在65~74岁年龄组中牙周病患病率为90.7%，并且有23.1%的人不知道口腔疾病可能会影响全身健康。现有充分证据表明，与牙周病有关的疾病有糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、呼吸道疾病、早产和低出生体重儿、类风湿关节炎、胃幽门螺杆菌感染等，牙周病与全身健康息息相关。小编整理了一些关于牙周病的信息，详情请戳☞为什么我总让你们治牙周？

不知道看完这篇研究的各位口腔医生有什么感想，可以留言告诉我们，如果研究取得了新的进展也欢迎大家留言交流~

（CMT小米综合编辑整理）